美国拷贝药的界说和立法进程

　　自美国独立到二战之前，美国的制药基本上被欧洲制药商独占。在美国国内战役，第一次国际大战，第二次国际大战中，美国依托“侵权”药物满意了战役用药需求。美国前期拟定有《战时仇视国产业运用法案》。具体到制药工业，该法案答应美国企业在战时选用仇视国的专利出产药物。这是拷贝药合法身份的雏形。二战完毕后，许多人投...

　　1888年，美国制药协会（APhA）发布了“国家药物手册”(National Formulary)，用于维护品牌药。

　　1928年掀起了关于拷贝药代替品牌药的争辩，在连篇累牍的文章论争中，品牌药占了优势，最终确定拷贝药代替品牌药是“诈骗行为”。

　　1938年，经过FDCA，美国正式有了新药办理法规。新药上市前，制药商要向FDA供给安全性试验根据并要得到FDA的认可才干上市。可是，没有触及专利到期后拷贝药的办理。（由于拷贝药不属于“新药”）。

　　自美国独立到二战之前，美国的制药基本上被欧洲制药商独占。在美国国内战役，第一次国际大战，第二次国际大战中，美国依托“侵权”药物满意了战役用药需求。美国前期拟定有《战时仇视国产业运用法案》。具体到制药工业，该法案答应美国企业在战时选用仇视国的专利出产药物。这是拷贝药合法身份的雏形。二战完毕后，许多人投入了拷贝药职业，依托拷贝欧洲的专利药大赚其钱。由于这样的拷贝药不属于新药，不在1938年FDCA的办理规模之内，故FDA采取了睁一只眼，闭一只眼的情绪。那是一个真药，假药，拷贝药滥竽充数的时代。

　　为了规范制药商场，1951年的《Durham-Humphrey Amendment 》法案把药物分为：处方药，非处方药。APhA 经过了具有法令性质的代替方案：除非拷贝药是商场仅有用药，不然，药物处方有必要写明具体的品牌药和具体出产商的拷贝药。这一方案约束了残次拷贝药入市，但也约束了高质量拷贝药展开。

　　1951年之前的拷贝药之争，主要是商业品牌之争。例如，默克的吗啡，施贵宝的吗啡，强普的吗啡等等。他们都不是吗啡的发明者，也没有专利维护。也没有哪个法规规矩（只需契合美国药典即可），默克的吗啡该是什么样，施贵宝的吗啡该是什么样。

　　二战完毕后，美国的制药工业和各个大学的药物研讨有了腾跃式展开，逐渐开发出了美国的新药并积累了自己的专利。自上世纪60时代开端，美国的新药开发数量和药物专利数量超越欧洲，一举成为国际制药的研制，出产，出售大国和强国。一起，美国的专利准则开端发挥效果，美国新药制作商逐渐经过专利独占获取赢利。拷贝药也逐渐由拷贝“品牌”转向拷贝专利。真实意义上的专利药和拷贝药之争由此开端。

　　美国议员Kefauver 在50时代竞选副总统失利后，即投身于反独占作业。为赢得民意，他把对手设定为制药巨子。他不光力主拷贝药代替专利药，还建议缩短专利维护时刻（乃至提出过废弃药物专利准则），强逼专利药揭露本钱，下降药价。

　　Kefauver 运用担任国会反商业独占委员会主席一职，一再举办有关药物价格和药物质量的国会听证，强逼药物巨子一再参与作证。制药届的大佬对他是又恨又怕。

　　1962年的Thalidomide 事情引出了Kefauver-Harris修正案，第一次提出上市药物有必要做到“安全，有用”。而且，对药物的研讨，出产，上市等等做出了一系列科学规矩（IND,NDA, Phase I, Phase II, Phase III), 史称“现代药物法规圣经”。在随后进行的对1938-1962年上市药物的“药效再点评”工程（DESI）中，第一次提出了精约新药请求（ANDA）的概念。即拷贝药能够以“文献NDA”的方式引证原NDA的文献数据提交拷贝药请求。但关于拷贝药是否能够直接引证NDA的FDA申报数据，FDA的情绪一向含糊不清。所以许多拷贝药还有必要重复动物试验和临床研讨，以证明药物的“安全，有用”。这一时期，美国新药入市滞后，拷贝药入市受阻，药物价格高涨。

　　1965年-1967年美国进行了社会安全系统（Social Security Act)变革，政府推出Medicare(晚年医保）和Medicaid (低收入医保）方案，急需廉价药物入市。拷贝药能不能下降用药本钱？拷贝药能不能代替原创药？拷贝药怎么代替原创药？这些都直接关系到美国的社会安全变革能不能成功，政府能不能担负的起Medicare 和Medicaid 。所以拷贝药和专利药是那个时代政治家们喜爱热议的论题之一。

　　现在咱们常常运用FDA的“橙皮书”，可是橙皮书的来历极具戏剧性。FDA最早有一本揭露的“蓝皮书”，用于记载有问题的拷贝药代替药物，简称“the list of bioproblem drugs”，能够了解为“拷贝药代替负面清单”。这无疑是专利药为拷贝药入市制作妨碍。纽约律师Haddad 竞选纽约布鲁克林区长失利，回身投入纽约州拷贝药代替立法的作业（他曾经就写文章打击过四环素的价格独占）。在时任纽约州长和国会议员Kefauver 的支撑下，Haddad 展开了大规模的“拷贝药用药查询”,而且向纽约州议会立下军令状：在短时刻内拿出纽约州拷贝药代替“绿皮书”。FDA的拷贝药局长Martin Seife向Haddad泄漏：美国军方一向在收购拷贝药，用以代替原创药，以下降戎行用药费用。FDA从技术上为军方背书，制作了拷贝药代替名单（FDA展开BE，BA的雏形）。Seife 将部分名单交给了Haddad。在纽约州的听证会上，Haddad 要FDA交出这份名单，FDA否定，说只要“蓝皮书”的负面清单，没有代替名单。Haddad亮出了根据，并指出寄存这些名单的FDA 办公大楼的具体位置。在这种情况下，纽约州经过了Haddad小组供给的包含了800个药物的纽约“药物代替一览表”，这便是闻名的纽约“绿皮书”。在国会听证时，FDA承认了纽约“绿皮书”的合法性。FDA的费事接踵而来，美国各个州开端制作自己的“绿皮书”，要求FDA判定，认可。所以，FDA向国会提出很快出书《上市药物医治等效性点评》以共同全国的药物代替规范，这便是“橙皮书”由来。时任FDA局长肯尼迪在国会听证时说：“..........赞同药物代替..........完全是政治决议.......”。

　　到了70时代晚期，美国的专利药和拷贝药之争达到了白热化。里根1982年中选总统后，推广去法规化（Deregulation)，建议削减政府对商业的干涉。从1965年到1983年，拷贝药与专利药斗了18年，拷贝药的处方占有率仅为19%。斗了18年，美国政府每年仍是要为Medicare 和Medicaid向专利药商付出高额费用。国会，政府，民众都把怨气撒向了FDA。 专利药商和拷贝药商更是把FDA法规说的一无可取。

　　在这样的布景下，1984年出台了《药物价格竞争和专利期补偿法案》，拷贝药理直气壮的“减肥”上台。由于有了前述“橙皮书”的数据支撑，FDA很快就搞出了“精约新药请求”新的规范和方法。美国各州很快经过了各自的拷贝药代替法规，为拷贝药入市一路绿灯。新的拷贝药制作企业纷繁在纽约的布鲁克林，新泽西州和康州安营扎寨。

　　1989年，美国发生了“拷贝药丑闻”。这又一次将拷贝药带入深渊。人们开端置疑FDA拟定的拷贝药规范和规矩。FDA为回应言论的质疑，检查了30个药物的2500个样本。成果质量合格率大于99%。为避免丑闻再现，1990年拟定数据真实性（Data Integrity Policy )核对准则和相应的拷贝药请求发誓准则，拷贝药请求回避准则等等。

　　总结一下，美国法规关于拷贝药的界说大约阅历了3个阶段，实质上是从“化学拷贝”到“药理学拷贝”的理念改变进程：

　　1.1962年之前，一向对拷贝药没有清晰的监管，以美国药典为准，契合美国药典，标签与内容共同，一般不构成“假药”罪。咱们称之为“化学拷贝”。

　　2.1962年-1984年，将拷贝药与新药同窗办理，要求拷贝药从研制，出产，到使用100%拷贝专利药。

　　3.1984年拷贝药立法变革（Hatch-Waxman Act)拟定了拷贝药入市的具体规矩，着重以生物等效为根据的医治代替，即“药理学拷贝”办理。

　　能够代替医治的拷贝药能够代替原创药，那么什么样的拷贝药是合格的代替药呢？以原创药为标的，该怎么界说拷贝药呢？

　　够绕口的！“在规划合理的试验中、在类似的条件下、以相同的摩尔剂量给药，在效果部位物质可测的情况下，药学等同体或药学代替物中活性成分或活性体在散布速率和散布程度上没有显着差异。”（便是说：假如规划合理，两个比较目标的释药速率和释药程度没有显着不同时，即为ANDA = NDA！）

　　法官的了解更为直白：“便是说拷贝药公司自己不需要做临床试验证明药物安全，有用；直接用原创药公司的研讨成果就能够了。”

　　所以，现在在ANDA的正常申报时，多选用21CFR和FDA规范。可是，在专利争议或专利诉讼中，法官和律师更多的选用FDA官员和联邦巡回法院的此次对话（美国人更喜爱用事例法结案）。由于这两句对话给拷贝药的规范留出了更大的改变空间。

　　1984年公布拷贝药立法变革（Hatch-Waxman Act）至今，美国的拷贝药处方占有率从19%达到了92%，专利药的专利独占时刻均匀缩短了3年，拷贝药入市时刻提早了3年，专利药的投入回报率下降了12%。这便是成果！1984年的拷贝药立法变革（Hatch-Waxman Act)开人类药物认识论之先河，不管从科学，仍是从政治和经济视点来看，它都是成功的。

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